Jānis Aģis

Biol B 97008

2000-12-26

Sirds glikozīdi jeb kardenolīdi.

Glikozīdi ir viena vai vairāku cukuru un dažādu necukuru komplicēti ēsterveidīgi savienojumi, kuros molekulas cukura daļu skābekļa, sēra vai slāpekļa atoms saista ar necukuru daļu. Hidrolītiski (skābju vai H₂O iedarbībā) vai enzimātiski glikozīdi skaldās – cukurā (vienā vai vairākos) un aglikonā – necukura daļā. Glikons parasti ir monosaharīdi, visbiežāk glikoze, bet mēdz būt arī citas heksozes vai pentozes – fruktoze, galaktoze, arabinoze, riboze, mannoze u.c. un līdz ar to attiecīgi glikozīdi – fruktozīdi, galaktozīdi, arabinozīdi u.tml. Ir arī specifiski, tikai noteiktos glikozīdos sastopami cukuri, piemēram, sirds glikozīdos sastopami dezoksicukuri, kuros ir mazāk skābekļa. Glikozīdi ar vienu cukura molekulu ir monozīdi, divām – diozīdi, trijām – triozīdi utt. Ja glikozīdā ir vairāki cukuri, hidrolīzē tie atskaldās pakāpeniski. Neskaldījušos glikozīdus, kādi ir augos un satur vairākas cukura daļas, sauc par pirmējiem; kad atskaldās kāda daļa cukuru, rodas tā saucamie otrējie glikozīdi. Pirmējie glikozīdi ir nestabili. Fermentu ietekmē, augus žāvējot vai sagatavojot galeniskos preparātus, pirmējie glikozīdi, atskaldoties vienai cukura daļai, kļūst par otrējiem glikozīdiem, bet, hidrolīzei risot tālāk, iegūst aglikonu. Tīrus pirmējos glikozīdus grūti iegūt, biežāk tālab lieto otrējos glikozīdus, galeniskos preparātus, kuru aktivitāte izpaužas visu glikozīdu kompleksa un pavadītājvielu darbībā. Farmakoloģiski aktīvais glikozīdu komplekss ir aglikons, kas ķīmiski var būt ļoti dažāds.

Sirds glikozīdiem pamatā ir ciklopentānperhidrofenantrēna cikls, kas pamatā ir arī tādai savienojumu grupai kā steroīdiem. Tiek uzskatīts, ka kardenolīda skelets rodas no dabiskajiem augu steroīdiem – fitosterīniem, no kuriem vairāk sastopams ir β-sistosterīns, kuram atšķeļot un modificējot galu aiz C20 var panāk laktona gredzena veidošanos. Kardenolīda skelets ir arī fitosterīnu telpiskais izomērs tāpēc, ka A-B un C-D gredzeni atrodas cis stāvoklī un B-C trans, kamēr fitosterīniem C-D atrodas trans stāvoklī. Sirds glikozīda aglikonus sauc par genīniem.

Sirds glikozīdi (kardenolīdi) selektīvi ietekmē sirds muskuli, pie tam raksturīgo darbību nosaka aglikons. Aglikonam ir komplicēta ciklopentānperhidrofenantrēna kodola struktūra un lielākajai daļai sirds glikozīdu nepiesātināts laktona gredzens (stāvoklī C 17). Glikozīda selektīvo darbību acīm redzot nosaka laktona gredzens – ja tā nav, sirds glikozīds zaudē fizioloģisko aktivitāti. Uzpirkstītēs, piemēram, ir arī glikozīds diginīns ar steroīdu uzbūvi, bet bez laktona gredzena; sirds darbību tas neietekmē. Daļai sirds glikozīdu ir vienādi aglikoni, bet cukuri dažādi, citiem vienādi cukuri un dažādi aglikoni, ir arī tādi, kas atšķiras kā ar glikonu, tā ar aglikonu. Kaut gan glikons pats ir neaktīvs, tam tomēr svarīga loma aglikona farmakodinamikā, jo tas ietekmē glikozīda šķīšanu, sūkšanos cauri šūnu membrānām, saistīšanos ar asins un audu olbaltumvielām, fiksēšanos sirds muskulī, no tā atkarīga glikozīda aktivitāte, darbības ilgums, toksiskums. Visiem sirds glikozīdiem stāvoklī C 3 un C 14 ir hidroksilgrupas, C 13 metilgrupa, ar hidroksilgrupu pie C 3 saistīts cukurs. Stāvoklī C 10 var būt dažādas grupas, biežāk ir metilgrupa (uzpirkstīšu glikozīdiem) vai aldehīdgrupa (strofanta tipam). Mēdz būt arī papildus hidroksilgrupas stāvoklī C 5, C 12, C 16 vai citur, kā arī citas funkcionālās grupas. Glikons ir glikoze, bieži arī l-ramnoze, kā arī specifiski cukuri – uzpirkstīšu glikozīdos, piemēram, digitoksoze, cimaroze – strofantu glikozīdos. Starp

sirds glikozīdiem ir gan monozīdi, gan diozīdi un triozīdi, gan tetrazīdi.

Atsevišķs sirds glikozīdu veids ir bufadiēnolīdi. Tos raksturo nevis pieclocekļu, bet gan sešlocekļu laktona gredzens ar divām nepiesātinātajām saitēm (starp C20 un C21, un starp C22 un C23). Tie arī bioloģiski ir ļoti aktīvi.

Glikozīda darbība sākas un ilgst tikmēr, kamēr noris glikozīda šķelšanās. ja glikons noārdās ātri, glikozīds maz saistās ar asins plazmas olbaltumvielām, ātri fiksējas sirds muskulī, un tā darbība sākas drīz, bet ilgst īsāku laiku, kā piemēram, strofanta glikozīdiem. Turpretī ja glikons noārdās un atskaldās lēni, glikozīds ciešāk saistās ar asins plazmas olbaltumvielām, pakāpeniski pāriet sirds muskulī un glikozīda darbība sākas lēnāk, bet ir ilgstoša (regulāri lietojot var notikt akumulācija, veidoties hroniska saindēšanās), piemēram uzpirkstīšu glikozīdiem. Pie akūtas sirds-asinsvadu nepietiekamības, pēkšņi radušās dekompensācijas, kad jāsniedz nekavējoša palīdzība, lieto ātras darbības sirds glikozīdus, piemēram, strofantīnu, konvallatoksīnu u.c. Izvēloties sirds glikozīdus, jāņem vērā, ka daži, piemēram, strofantīns, gremošanas traktā lēni un maz uzsūcas, tos jāievada intravenozi.

Organisma jutīgums pret sirds glikozīdiem nav pastāvīgs. Pret pērkonīšu sirds glikozīdiem, tas, piem., stipri palielinās, ja organismā maz K⁺. K⁺ organisms daudz zaudē, lietojot dažādus diurētiskus līdzekļus, piemēram, hipotiazīdu u.c., kurus nereti dod kopā ar sirds glikozīdiem. Tāpēc var draudēt saindēšanās pat tad, ja pērkonīšu glikozīdu devas ir terapeitiskas, bet netiek kompensēt organismā K⁺ zudums.

Sirds glikozīdi normalizē sirds muskuļu ogļhidrātu un fosfora vielmaiņu, ietekmē O₂ izmantošanu, tādēļ rodas vairāk enerģijas sirds darbam, pieaug sirds kontrakcijas spēks, paretinās sirds darbības ritms; tie palēnina impulsu pārvadi pa atrioventikulāro kūlīti un tādējādi normalizē sirds kambaru sistoli un diastoli, kas savukārt sekmē sastrēgumu likvidēšanos; sirds glikozīdu ietekmē daļēji atjaunojas sirds spēja veikt fizioloģisko slodzi. Sirds glikozīdu ietekmē pieaug diurēze, jo, uzlabojoties asinsritei, caur nierēm izplūst vairāk asiņu, tās atfiltrē vairāk urīna, līdz ar to mazinās šķidruma daudzums audos (tūskas) un vēdera dobumā (ascīts). Daži sirds glikozīdi nomierinoši ietekmē CNS, tie kopā ar citiem komponentiem ir daudzu sedatīvu līdzekļu sastāvdaļa; piemēram, Behtereva mikstūra, ko lieto nervu slimībās, satur pavasara adonisu glikozīdus. Sirds glikozīdi tāpat kā vairums glikozīdu ir indīgi un, tos pārdozējot vai nesaprātīgi lietojot, var saindēties vai pat iestāties nāve.

Sirds glikozīdi augos satopami diezgan daudzās dzimtās, piemēram, vīrceļu, krustziežu, liliju, gundegu u.c., tomēr izpētīti un medicīnā izmantoti tiek samērā nedaudzi. Farmakoloģiski un klīniski vislabāk izpētīts digitoksīns un gitoksīns (sastop Digitalis purpurea L.), strofantīns K, H un G (dažādu Strophantus sugu sirds glikozīdi), scillarēns A un B (Urginea maritima L.), konvallatoksīns (Convallaria majalis L. glikozīds), adonizīds un adonitoksīns (Adonis vernalis L. glikozīdi), erizimīns (Erysimum canescens Roth. glikozīds). Glikozīdu daudzums augos, tāpat kā citu vielu daudzums, ir mainīgs dažādās augu attīstības fāzēs un atkarībā no vides apstākļiem.

Lai varētu dozēt preparātus, tos standartizē un nosaka aktivitāti. Darbības vienības (ЕД – единици действия), mazākais daudzums pētāmā objekta, kas spēj izsaukt dzīvnieks sistolisko sirds apstāšanos. Dzīvnieki: Rana temporaria (pļavas varde), R. rudibunda (ezera), R. esculata (dīķa) ar masu no 25 – 40 g vēlams tēviņus, kaķus (abus dzimumus) ar masu 2 – 3.5 kg, baložus (bezsugas) m=280 – 400 g (attiecīgi ЛЕД, КЕД, ГЕД). Pēc tam nosaka DV 1 gramā, 1 tabletē, 1 ml (atkarībā no veida).

Ķīmiski noteikt sirds glikozīdu klātbūtni var:

1. Kellera – Kilioni metodi. Reaģē uz ietilpstošajiem dezoksicukuriem (nespecifiska reakcija).

2. Balje. Atkarīga no pieclocekļu gredzena ar dubultsaitēm (specifiskāka).

3. Legāla. Arī reakcija uz laktona gredzenu.

Glikozīdus saturošie augi un to galvenie glikozīdi (un tos veidojošie komponenti):

Digitalis dzimta (D. grandiflora; D. lanata; D. ferruginea; D. ciliata)

Toksicitāte var būt vismaz 50 – 100 ЛЕД (atkarībā no sugas, D. ciliata vistoksiskākā). Biežāk sastopamie cukuri ir D-glikoze, D-glikometiloze, D-fukoze, D-digitaloze, D-digitoksoze. Attiecīgi glikozīdi ir purpureaglikozīds A, B, glikogitalotoksīns (genīns; 3 digitoksozes molekulas; glikoze)

	C 3	C 12	C 14	C 16
digitoksigenīns	-OH		-OH
gitoksigenīns	-OH		-OH	-OH
gitaloksigenīns	-OH		-OH	-OCOH
digoksigenīns	-OH	-OH	-OH
digitagenīns	-OH	-OH	-OH

Digoksigenīnam, digitagenīnam –OH pie C 12 ir raksturīga pazīme.

Lantanozīdi atšķiras ar acetilētu digitoksozes molekulu, kura savienojas ar glikozi.

Digitanolglikozīdi (izmaiņas aiz C 17, ēteri ar diginozi, digitalozi, oleandrozi).

Aglikons	R	R1
diginīns	diginozīds	-H
digitalonīns	digitalozīds	-H
digifoleīns	diginozīds	-OH
lanafoleīns	oleandrozīds	-OH

Glikozīdu uzkrāšanos lapās veicina saules gaisma, tumsā tie diezgan ātri šķeļas, tādēļ tumsā novietotās lapās daļa glikozīdu jau pēc neilga laika ir izzudusi. Lapās, kas ievāktas pirms saules lēkta, gandrīz nemaz nav glikozīdu, tāpat kā dziļā ēnā augušās lapās. Visvairāk glikozīdu lapās ir dienas otrajā pusē. Uzpirkstīšu terapeitiskās darbības platums ir mazs, divkāršota minimālā terapeitiskā deva vairumam slimnieku var izraisīt krasu sirds darbības palēnināšanos – brahikardiju (pulss 60 minūtē un mazāk), aritmiju, trokšņus galvā un ausīs, tahikardiju, halucinācijas, nesamaņu, sirds apstāšanos. Salīdzinājumā ar citiem sirds glikozīdiem uzpirkstīšu sirds glikozīdi izceļas ar lielāku stabilitāti organismā un spēju kumulēties. Lietoti iekšķīgi, tie maz noārdās, lēni uzsūcas gremošanas traktā, pakāpeniski kumulējas audos (arī sirds muskulī) un lēni izdalās no organisma. Sirds glikozīdi nomierinoši ietekmē CNS.

Strophantus

1g sēklu var būt 2000 ЛЕД, strofanta sēklas satur 4 – 8% glikozīdu (no kuriem 95% ir G-strofantīns jeb ubaīns ir tīra viela, ko iegūst kristāliskā stāvoklī). Augstās toksicitātes dēļ iezemieši to izmantoja bultu saindēšanai. No cukuriem bieži tiek izmantota arī D-ciramoze. Vēl sastopami ir pirmējais glikozīds triglikozīds K-strofantozīds (strofantidīns + cimaroze + α- un β-glikoze); atšķeļot α-glikozi, iegūst otrējo glikozīdu K-strofantīnu-β (tas atrasts arī pavasara adonisos – Adonis vernalis L., zeltainajos adonisos – A. chrysocyathus Hook. f. et Thom.); vēl izdalīti: cimarīns (strofantidols + cimaroze), cimarols, cimarolskābe, strofantīns H (tas ir amorfs glikozīdu maisījums).

Dažu vielu toksicitāte:

glikozīds	cukura molekulu skaits	nāvējošā deva
K-strofanozīds	3	0,126 mg/kg
K-strofantīns-β	2	0,120 mg/kg
cimarīns	1	0,111 mg/kg
K-strofantidīns	0	0,274 mg/kg

Kā var pamanīt, tad aglikonam iedarbība ir vismaz 2 – 2,5 reizes vājāka nekā glikozīdam ar to pašu aglikonu.

Nerium oleander

Glikozīdi: oleandrīns (bioloģiski ļoti aktīvs (1g 40000DV) ar strofanta un uzpirkstīšu glikozīdiem raksturīgu selektīvo ietekmi uz sirds darbību, bet tas ātrāk uzsūcas, mazāk kumulējas), neriīns, dezacetiloleandrīns ir mazaktīvi, adinerīns, nerianantīns ir neaktīvi, tāpēc tiem praktiskas nozīmes nav. Sastopami arī brīvi genīni: digitoksigenīns, oleandrigenīns, gitoksigenīns. Šie genīni un to acetilētie savienojumi kopā ar cukuru oleandrozi veido lielāko daļu oleandra sirds glikozīdu. Augs vidējā toksicitāte ir ap 80 ЛЕД, un to sula iekļūstot acīs var izsaukt aklumu.

Periplocae graece

Mizās sirds glikozīdi: periplocīns (0,38%; periplogenīns + cimaroze + glikoze), periplocimarīns (periplogenīns + cimaroze; veidojas peripolcīnam enzimātiski šķeļoties). Darbība ir vājāka un īslaicīgāka nekā strofanta glikozīdiem. Periplocīna bioloģiskā aktivitāte ir 5780 КЕД 1g.

Apocinum cannabinum

Sirds glikozīdi: cimarīns, apokannozīds (kannogenīns + cimaroze), cinokannozīds (kannogenīns + oleandroze), strofantīns K, un citi nenoskaidroti glikozīdi. Cimarīns pēc darbības līdzīgs strofantīnam, bet novērotas arī vēl diurētiskas īpašības. Kumulatīvās īpašības mazāk izteiktas kā uzpirkstīšu glikozīdiem, taču ilgstoši lietojot var novērot kumulāciju.

Adonis vernalis

Glikozīdi: cimarīns, adonitoksīns, acetiladonitoksīns. Iedarbība līdzīga uzpirkstīšu glikozīdiem, bet nenotiek kumulācija tādos apmēros un nav tik toksisks kā strofantīns, bet ātri uzsūcas gremošanas traktā, novērota arī nomierinoša darbība.

Convallaria majalis

Aglikons pārsvarā ir K-strofantīna tips, tikai cukuri parasti ir L-ramnoze, D-glikoze vai L-glikometoloze.

	R	R1	R2
Konvallatoksīns	CHO	H	L-ramnoze
Konvallozīds	CHO	H	L-ramnoze + D-glikoze
Glikokonvallozīds	CHO	H	L-ramnoze + 2D-glikoze
Konvallatoksols	CH₂O	HH	L-ramnoze
Lokundozīds	CH₃O	H	L-ramnoze
Dezglikoheirotoksīns	CHO	H	L-glikometiloze

Convallatoxinum ievada intravenozi pa 0,5 – 1,0 ml (0,00015 – 0,0003 g). Ievada lēni (5 – 6 min.) citādi var sākties šoks, efekts parādās pēc 5 – 10 min., maksimumu sasniedz pēc 1 – 2 stundām, ilgst 20 – 22 stundas, diennakts deva 0,0006 g (2 ml 0,03% šķīduma). Ja lietoti uzpirkstīšu preparāti, tad konvallatoksīnu drīkst lietot tikai pēc 2 – 4 dienām, kad pārtraukta ārstēšanās ar uzpirkstīšu preparātiem. To var izskaidrot ar konvallatoksīna augsto toksicitāti un kumulēšanās spēju. Maijpuķīšu lakstos ir vismaz 120 ЛЕД, bet ziedos virs 200 ЛЕД.

Erysimum canescens (arī E. cheiranthoides – parastās pērkonītes)

1g lakstu (sausu) vismaz 500 ЛЕД. Glikozīdi: erizimotoksīns (0,1%, strofantidīns + digitoksoze + glikoze), erizimīns (strofantidīns + digitoksoze), eritrizīds, erizīns un citi. Erizimīns ir viens no visaktīvākajiem sirds glikozīdiem (aktīvāks par uzpirkstīšu sirds glikozīdiem), bet mazāk kumulējas. Pēc framakoloģiskās iedarbības tuvi strofantīnam; pie akūtas asinsrites nepietiekamības mazāk aktīvi nekā strofantīns.

Corchorus olitorus (garaugļu džuta)

Sēklās 4 glikozīdi – korhorozīds A (strofantidīns + cukurs boivinoze – dezoksimetilpentoze), korhorozīds B (aglikons un glikons nav zināmi, bet spriežot pēc pārējiem, tie ir sirds glikozīdi), olitorizīds (strofantidīns + boivinoze + glikoze; bioloģiski ļoti aktīvs), olitorīns (strofantidols + boivinoze). 1g sēklu ir vismaz 600 ЛЕД. Pēc darbības tuvi strofantīnam, bet darbība spēcīgāka; džutas glikozīdi ir vidēji toksiski salīdzinājumā ar pārējiem glikozīdiem. Kumulējas maz.

Bufadiēnolīdus saturošie

Helleborus caucasicus (Kaukāza sniegrozītes)

Glikozīdi korelborīns K (helleborīns; helleborigenīns + ramnoze), korelborīns P (helleborigenīns + glikoze + ramnoze). Toksicitāte vairāk nekā 580 ЛЕД. Korelborīns P ir mazāk toksisks kā korelborīns K. Pēc darbības ātruma līdzīgi strofantīnam, bet pēc kumulācijas un darbības ilguma – uzpirkstīšu glikozīdiem.

Urginea maritima (L.) Baker. (jūrassīpoli; Scilla maritima L.; mums par jūrassīpolu sauc astainās baltstarītes Ornithogalum maritimum Brot.)

Sirds glikozīdi (kādi 10); glikoscillarēns A – saistīts ar miecvielām, drogu žāvējot atšķeļas tannīdi un 1 glikozes molekula, veidojas otrējais glikozīds scillarēns A (scillarenīns + ramnoze + β-glikoze), monozīds proscillaridīns (scillarenīns + ramnoze), scillifeozīds, glikoscillifeozīds, scillirozīds (0,004%) (sarkanajās varietātēs 0,01% – 0,06%) un citi. Letālas var būt pieaugušajam 1,5g pieaugušajam un 0,1g bērnam. Izmanto par raticīdiem, scillitīns bojā elpošanas un asinsrites centrus, virsnieres. Latentais periods 4 – 6 stundas, pēc tam elpa kļūst bieža, parādās nemiers; nobeidzas pēc 7- 8 stundām, līķi mumficējas. Letālo devu nosaka pēc scillirozīda daudzuma.

Fitosterola raðanâs (izopentenil-PP rodas no 3-hidroksil-3metilglutaril-CoA, kas savukârt rodas Val, Leu un Ile metabolisma ceïos, kâ arî ketongrupu sintçzes un degradâcijas ceïos)

Bezmaksas referāti skolai